Em 1945, aliados improváveis derrubaram a máquina de guerra de Hitler, enquanto as armas mais devastadoras da humanidade obrigaram o império japonês a ficar de joelhos em uma tempestade de fogo. Onde uma vez estavam muitas grandes potências, ficaram apenas duas. O mundo tinha poucos meses para suspirar com a paz antes da ameaça de um novo conflito. Ao contrário das lutas titânicas das décadas anteriores, este conflito não seria travado principalmente por soldados e tanques, mas por espiões e políticos, cientistas e intelectuais, artistas e traidores. Twilight Struggle é um jogo para dois jogadores simulando 45 anos de intriga, prestígio e erupções ocasionais de guerra entre a União Soviética e os Estados Unidos. Estes dois titãs lutam para tornar o mundo seguro para as suas próprias ideologias e modos de vida. O jogo começa em meio às ruínas da Europa com os dois novos "superpoderes" dividindo os destroços da Segunda Guerra Mundial, e termina em 1989, quando apenas os Estados Unidos permaneceu de pé.
Twilight Struggle herda seus sistemas fundamentais das clássicas campanhas por cartas dos jogos We the People e Hannibal: Rome vs Carthage. O mapa do jogo é um mapa do mundo no período, os jogadores movem unidades e exercem sua influência na tentativa de ganhar aliados e controle para sua superpotência. Tal como acontece com outros jogos de campanha de cartas da GMT, as tomadas de decisões são um desafio.
Cartas de Evento de Twilight Struggle adicionam detalhes e sabor ao jogo. Eles cobrem uma vasta gama de acontecimentos históricos, a partir dos conflitos entre árabes e israelenses de 1948 e 1967, o Vietnã e o movimento pela paz dos EUA, para a Crise dos Mísseis de Cuba e de outros incidentes desse tipo que levaram o mundo à beira da aniquilação nuclear. Subsistemas de capturar prestígio com a corrida espacial, bem como as tensões nucleares, com a possibilidade do jogo de acabar com a guerra nuclear.